31. Имплантаты для доставки лекарств с замедленным высвобождением
Рэйчел К. Хит Джеффри и Фред К. Chen
Внутриглазные имплантаты для доставки лекарств с пролонгированным высвобождением делятся на (1) свободно плавающие, (2) не подлежащие повторному наполнению имплантаты, фиксируемые на склере, и (3) подлежащие повторному наполнению имплантаты, фиксируемые на склере.
Свободно плавающие Имплантаты
К свободно плавающим устройствам относятся Ozurdex® (Allergan Inc./AbbVie, Ирвайн, Калифорния, США), Illuvien® (Alimera Sciences Inc., Альфаретта, Калифорния, США) и Yutiq™ (EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Массачусетс, США). Они подразделяются на биоразлагаемые (Ozurdex®) и небиоразлагаемые (Illuvien® и Yutiq™).
Ozurdex® (дексаметазон 700 мкг/имплант) одобрен для применения при диабетическом макулярном отёке (ДМО)[1] и макулярном отёке, вызванном окклюзией вен сетчатки (ОВС)[2] , а также при неинфекционном заднем увеите.[3] Имплант предварительно загружается в аппликатор 22-го калибра, который вводится через склеральный туннель, чтобы свести к минимуму пролапс стекловидного тела. Биоразлагаемые имплантаты демонстрируют эффективность в течение 3-6 месяцев, а концентрация препарата в них снижается по экспоненте.
Препарат Иллувиен® (флуоцинолона ацетонид 0,19 мг/вкладыш) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2014 году для лечения DMO на основании исследования FAME.[4] Он демонстрирует эффективность в течение 2–3 лет и обеспечивает линейное снижение концентрации препарата, обеспечивая 0,25 мкг флуоцинолона ацетонида ежедневно в течение 36 месяцев.
Yutiq™ (флуоцинолона ацетонид 0,18 мг / сут) был одобрен FDA для лечения неинфекционного заднего увеита.[5] Он обеспечивает прием 0,25 мкг флуоцинолона ацетонида ежедневно в течение 36 месяцев. И Illuvien®, и Yutiq ™ вводятся с помощью предварительно загруженного устройства через иглу 25-го калибра, расположенную перпендикулярно склере через плоскую поверхность.
При использовании всех внутриглазных стероидных имплантатов пациенты должны проходить обследование в течение 1 недели и повторно через 12 недель, чтобы контролировать эффективность лечения и выявлять любое клинически значимое повышение внутриглазного давления.
Все свободноплавающие имплантаты противопоказаны пациентам с разорванной задней капсулой хрусталика из-за риска миграции переднего сегмента. К другим противопоказаниям относятся активная глазная или окологлазная инфекция и прогрессирующая глаукома.
Имплантаты с фиксацией склеры многоразового использования
Retisert® (Bausch & Lomb, Рочестер, Нью-Йорк, США) — это небиоразлагаемый, не подлежащий повторному наполнению склеральный имплантат, содержащий 0,59 мг ацетонида флуоцинолона, срок действия которого составляет 2–3 года. Хотя это устройство остается в полости стекловидного тела, не разрушаясь, 0,6 мкг флуоцинолона ацетонида высвобождается ежедневно в течение первого месяца, затем по 0,3 мкг / сут в течение следующих 30-36 месяцев. Ретисерт® был одобрен FDA в 2005 году для лечения неинфекционного заднего увеита на основании результатов исследования MUST.[6] Операция Retisert® требует установки инфузионной трубки 25-го калибра, особенно при витрэктомии или при необходимости удаления старого имплантата Retisert. Затем выполняется локальная перитомия конъюнктивы в нижневисочном или нижненосовом квадранте. Двусторонний шовный материал Prolene 8-0 проводится через фиксирующую стойку имплантата и завязывается одним узлом. На расстоянии 4,0 мм от лимба с помощью 20-миллиметрового лезвия MVR вводится в склеру в месте, где, как известно, нет периферической тракции, отслойки или снежного мешка, а конъюнктива над ним здорова. Разрез расширяют, и выпавшую стекловидную оболочку иссекают. Соединительную ткань увеального тракта следует рассечь, чтобы избежать надхориоидального расположения, использование диатермии или лазера здесь ограничит кровотечение. Затем стойку удерживают с помощью иглодержателя и вводят в глаз так, чтобы таблетка препарата была обращена к передней части глаза, стараясь не повредить покрывающую его мембрану. Каждая игла на двухлепестковом 8-0 Prolene проходит через каждую губу склерального разреза, фиксируя стойку глубоко в ране. Концы 8-0 Prolene остаются длинными. Они прижимаются к склере с помощью соседних прерывистых швов 9-0 Prolene, наложенных по обе стороны от фиксирующего шва 8-0 Prolene. Узлы этих швов 9-0 Prolene поворачиваются, и рану следует осмотреть, чтобы убедиться, что не видна ни одна часть стойки имплантата. Затем проводится бинокулярная непрямая офтальмоскопия (БНО) для визуализации правильного положения имплантата перед закрытием конъюнктивы. Инфузионную систему можно извлечь, убедившись, что она плотно прилегает к глазу для поддержания внутриглазного давления.
Vitrasert® (Bausch & Lomb, Рочестер, Нью-Йорк, США), ещё один небиоразлагаемый имплантат, высвобождает ганцикловир для длительного лечения цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита. Этот имплантат содержит 4,5 мг ганцикловира и хирургическим путём фиксируется в плоской части сетчатки. Он высвобождает ганцикловир в стекловидное тело со скоростью 1 мкг/час в течение 6–8 месяцев. Дальнейшее лечение требует замены имплантата или установки дополнительного имплантата.[7,8] Имплант Vitrasert® больше не используется в клинической практике. Процедура установки имплантата Vitrasert® аналогична описанной выше процедуре установки имплантата Retisert®.
Имплантат, фиксируемый на склере и высвобождающий цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) (NT-501, Neurotech USA, Камберленд, Род-Айленд, США), использовался в клинических испытаниях 1-3 фаз для лечения макулярной телеангиэктазии.[2,9] Этот имплантат, хирургически закрепляемый на склере, содержит генетически модифицированные клетки пигментного эпителия сетчатки (RPE). CNTF, вырабатываемый модифицированной линией клеток RPE, может проникать в стекловидное тело через мембрану, которая также служит барьером, предотвращающим иммунологическую реакцию на эти клетки RPE. Хотя процедура похожа на имплантацию Retisert®, есть заметные отличия. Имплантат CNTF транспортируется в тёплой питательной среде и не может находиться на воздухе более 2 минут, а также контактировать с абсорбирующим материалом. Таким образом, разрез склеры делается до вскрытия упаковки, а для удержания имплантата с помощью якорной петли используется захват устройства, в то время как двухсторонний шовный материал Prolene 9-0 завязывается двумя одинарными узлами. Эти двухсторонние шовные материалы Prolene 9-0 завязываются на краях склеростомии на глубине 90% (3-1-1), чтобы петля не была видна, а имплантат был направлен в сторону от факичной линзы. Длинные концы фиксирующих швов Prolene 9-0 прижимаются к склере соседними нейлоновыми швами 9-0, которые также помогают закрыть склеростомную рану. Перед закрытием перитомии положение имплантата проверяется с помощью BIO, чтобы убедиться, что линза не касается роговицы.
Имплантаты с многоразовой фиксацией склеры
Система доставки через порт (PDS) — это многоразовый имплантат, фиксируемый на склере. PDS с ранибизумабом в концентрации 100 мг/мл (Susvimo™, Genentech, США) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в октябре 2022 года для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) в глазах, в которые ранее были сделаны как минимум две инъекции анти-VEGF. Эффективность PDS при нВМД была продемонстрирована в исследовании ARCHWAY.[10]
Пациентам, которым планируется имплантация PDS, следует пройти предоперационное обследование с использованием флуоресцеина. Оно должно включать тщательное обследование переднего и расширенного заднего сегмента глаза, чтобы убедиться, что конъюнктива и склера не повреждены. Операция по имплантации PDS требует тщательного рассечения и закрытия конъюнктивы и капсулы Тенонова. После установки инфузионной трубки 25-го калибра в височной области создается перитомия размером 6×6 мм. Выполняется склеростомия диаметром 3,5 мм с гемостазом увеального тракта с помощью эндолазерного зонда 532 нм, который применяется в виде непрерывного ожога мощностью 300 мВт и продолжительностью 1000 мс. После рассечения плоской части склеры делается 10-секундная пауза, позволяющая выявить и остановить любое медленное кровотечение. PDS, установленный на держателе инструмента для введения, вводится через склеростому до тех пор, пока наконечники инструмента не коснутся склеры. Если разрез склеры превышает 3,5 мм, может произойти смещение имплантата и его движение. Тенон и конъюнктива аккуратно закрываются над PDS, чтобы не было натяжения, которое может привести к обнажению или выпадению устройства.[11,12
]
Повторная замена может происходить через самоуплотняющуюся силиконовую перегородку (1 мм) с использованием иглы с двойным отверстием 34G, соединенной со шприцем объемом 1 мл, что позволяет одновременно вводить 0,1 мл ранибизумаба и удалять отработанный раствор из резервуара PDS.[13] Ранибизумаб вводят в пятикратном объеме (0.1 мл) резервуара (0,02 мл) для обеспечения полной замены отработанного раствора. Перед повторным заполнением проводится местная или субконъюнктивальная анестезия (вдали от имплантата), после чего на кожу вокруг глаза, веки и поверхность глаза наносится повидон-йод. Вставляется расширитель, и с помощью 19-калиберной иглы-фильтра ранибизумаб переносится из нестерильного флакона в шприц, который затем заменяется иглой для повторного заполнения. Поршень выдвигается до отметки 0,1 мл. Теперь ранибизумаб необходимо использовать в течение 15 минут после корректировки объема препарата, чтобы он не высох в игле и не препятствовал потоку во время повторного введения. В игле или шприце не должно быть пузырьков воздуха. Для введения игла для повторного введения направляется перпендикулярно перегородке. При соприкосновении иглы для повторного введения с конъюнктивой пациента происходит плавное торможение. Шприц вводится в течение 5–10 секунд. При наличии заполненной жидкостью гематомы во время или после замены фильтра необходимо проверить наличие положительной утечки по Сиделю.
Фаза 2 многоцентрового рандомизированного клинического исследования с активным контролем лечения с использованием PDS, содержащего ранибизумаб (LADDER), показала схожие результаты в отношении зрения при ежемесячных интравитреальных инъекциях и использовании PDS с концентрацией 100 мг/мл.[14] Время до первого введения препарата составило 15 месяцев в группе с концентрацией 100 мг/мл. Завершена фаза 3-го исследования nAMD (ARCHWAY10), в то время как продолжаются исследования диабетической ретинопатии (PAVILION, NCT04503551) и DMO (PAGODA, NCT04108156). В настоящее время проводятся испытания nAMD (VELODROME, NCT04657289; PORTAL, NCT03683251), в которых сравнивается дозаправка от 36 до 24 раз в неделю. Также проводится перспективное исследование в реальных условиях (VOYAGER, NCT05476926).
После операции врачи должны регулярно и тщательно осматривать конъюнктиву, склеру и сетчатку, чтобы убедиться, что все части имплантата целы и нет травм хрусталика, кровоизлияния в стекловидное тело (КСТ), разрывов сетчатки или её отслоения (РД). Следует обращать внимание на признаки эрозии, фиброза и ретракции конъюнктивы, учитывая риск эндофтальмита. Особое внимание следует уделять перегородке PDS, которая должна быть перпендикулярной в неповреждённом имплантате. Если перегородка смещена, не следует проводить повторную замену. Для визуализации перегородки можно использовать трансиллюминацию через зрачок. Всем пациентам следует рекомендовать не тереть глаза.
Осложнения
Самым серьёзным осложнением после установки любого имплантата является эндофтальмит (рис. 31.1). Хотя многоразовые и одноразовые имплантаты, фиксируемые на склере, потенциально могут снизить нагрузку на лечение, они сопряжены с дополнительными рисками.
Свободно плавающие имплантаты могут мигрировать в переднюю камеру глаза, если у пациента афакия или имеется дефект задней капсулы. Эти имплантаты токсичны для эндотелия и должны быть незамедлительно удалены.
Стероидные имплантаты могут усугубить активную глазную или окологлазную инфекцию, и в таких случаях их следует избегать. Они могут вызывать повышение внутриглазного давления, и их следует избегать при прогрессирующей глаукоме.
Ранние осложнения, связанные с имплантом Vitrasert®, включают в себя истечение жидкости из раны, вторичную глаукому и эндофтальмит. К поздним осложнениям относятся рецессия десцеметовой оболочки и экструзия. Поэтому за всеми пациентами с имплантами следует наблюдать, даже если имплантат пуст. Для удаления смещенного имплантата Vitrasert® требуется 25-миллиметровый интравитреальный зонд и разрез длиной 6 мм вдоль плоской части роговицы. Для аспирации имплантата за хрусталиком можно использовать мягкий наконечник, а затем вывести его наружу с помощью внутриглазных щипцов. Затем рана закрывается викриловыми швами 7-0.
Ранние осложнения, связанные с имплантацией CNTF, включают в себя расхождение швов и повышение внутриглазного давления. Также наблюдались миоз (19%) и замедленная адаптация к темноте (19%). Примечательно, что ни один имплантат не был отторгнут или вытолкнут, и в ходе первой фазы испытаний на безопасность не было зарегистрировано ни одного случая сильного воспаления глаз. Расхождение швов CNTF-имплантата может привести к рецидивирующему увеиту и ВМД, и для окончательного лечения следует рассмотреть возможность замены имплантата (рис. 31.2).
Устройство Susvimo PDS показало высокую частоту возникновения ВГ в ходе первой фазы исследования LADDER.[14] Частота возникновения ВГ снизилась благодаря прижиганию сосудистой оболочки эндолазерным зондом перед выполнением разреза для установки имплантата. Осложнения, связанные с PDS в исследовании ARCHWAY11, включали эндофтальмит, ретинальную дистрофию и ВГ. Частота возникновения эндофтальмита при использовании PDS в три раза выше, чем при ежемесячных интравитреальных инъекциях. В большинстве случаев эндофтальмит был связан с обнажением имплантата из-за эрозии или отёка конъюнктивы. В случаях обнажения имплантата для покрытия фланца имплантата можно использовать прозрачную роговичную заплатку. [13] Некоторым пациентам с эндофтальмитом или рецидивирующим увеитом/ВГ может потребоваться удаление PDS. [15] (Рисунок 31.3) показывает ранние и поздние послеоперационные изображения PDS без отёка конъюнктивы. В октябре 2022 года компания Genentech отозвала имплантат Susvimo после того, как были зафиксированы случаи смещения перегородки после процедур пополнения и замены. В 2024 году эта проблема была решена с помощью новой конструкции PDS и иглы для пополнения, которые гарантируют отсутствие смещения перегородки в течение 10 лет имитации использования.
Рисунок 31.1.
Интраоперационные снимки случая эндофтальмита, демонстрирующие извлечение двух имплантатов Ozurdex®. Первый имплантат был извлечен из передней камеры через височную парацентезную пункцию вместе с фибринозным экссудатом, образующим гипопион (A, B). При дальнейшем обследовании заднего сегмента был обнаружен ещё один имплантат Ozurdex® в стекловидном теле, который был извлечён с помощью 25-миллиметрового троакара с использованием инструмента для обратной промывки и выведен наружу через склеростому при извлечении троакара (C). Второй имплантат дексаметазона из стекловидного тела был помещён на роговицу того же глаза (D).
Рисунок 31.2.
Фотография переднего сегмента глаза с имплантом цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) (A). Рецидивирующий передний увеит с нижними задними синехиями (B) и кровоизлиянием в стекловидное тело (C) из-за смещения импланта CNTF. Псевдоцветное изображение пациента с двусторонними имплантатами CNTF в сверхшироком поле зрения (D). Сагиттальная компьютерная томография головы через глазное яблоко, демонстрирующая объект высокой плотности, соответствующий имплантату CNTF (E). Осевая компьютерная томография через глазные яблоки, демонстрирующая имплантаты CNTF высокой плотности в правом (F) и левом (G) глазах. Увеличенное изображение фиксирующего шва 9-0 Prolene под конъюнктивой.
Рисунок 31.3.
Ранний послеоперационный вид конъюнктивальной перитомии после установки системы доставки (PDS) (A) и через два года после операции (B). Ультраширокоугольная фотография (C) показывает PDS в височной области без смещения перегородки. Оптическая когерентная томография переднего сегмента по длинной (D) и короткой (E) осям показывает субконъюнктивальное расположение фланца. Вид дистального конца PDS через зрачок (F) и транспупиллярная ретроиллюминация, демонстрирующая оранжевое свечение через устройство PDS (G).